走进不朽情缘MG
NEWSSEZ6:不朽情缘MG引领神经内分泌肿瘤ADC新靶点研究
来源:谭忠山 日期:2025-07-26癫痫相关同源物6(Seizure-related homolog 6,SEZ6)是一种具有跨膜结构的蛋白,因其与癫痫的关系而被首次识别[1]。该基因位于染色体17q21.33,编码的蛋白质包含多个重要的结构域,对神经系统的功能至关重要。SEZ6在不同组织中的表达具有特异性,其中在脑组织(如小脑、大脑和脊髓)及垂体中达到较高水平,而在肺、肝、肾等其他组织中的表达则相对较低[2,3]。
根据RNA测序和免疫组织化学(IHC)分析,SEZ6在小细胞肺癌(SCLC)、神经内分泌癌(NECs)等神经内分泌肿瘤中显著高表达,且其与神经内分泌标志物chromogranin A(CHGA)的表达呈高度相关[2]。在一项涉及73例原发性SCLC样本的研究中,约78%的肿瘤显示SEZ6阳性表达,平均阳性率达到40.4%,显示其在SCLC中的高流行率[2]。此外,SEZ6在小鼠内耳的神经感觉毛细胞中也有表达,且在胚胎、出生后及成年各阶段持续存在,暗示其可能在听觉系统的发育与功能维持中发挥作用[3]。
SEZ6是β-分泌酶(BACE1)的重要底物,BACE1能够切割SEZ6的胞外域,生成可溶性ectodomain(sSEZ6)和跨膜C端片段(SEZ6-CTF);随之,SEZ6-CTF可被γ-分泌酶进一步切割,释放胞内域(SEZ6-ICD)[4]。这一切割过程在神经元中具有高度特异性,并对SEZ6的功能至关重要。在SCLC中,SEZ6作为细胞表面蛋白,可被特异性抗体(如SC17)识别并迅速内化。这一特性使其成为抗体-药物偶联物(ADC)的理想靶点[2]。
研究显示,针对SEZ6的ADC(如ABBV-011)通过内化进入肿瘤细胞,释放细胞毒性payload(如calicheamicin),从而选择性地杀死SEZ6阳性肿瘤细胞[2]。这一机制是SEZ6信号传导的核心。BACE1切割SEZ6后,产生的SEZ6-CTF通过结合ERM蛋白传递信号,调控细胞骨架重组(如生长锥的塌陷);而γ-分泌酶对SEZ6-CTF的后续切割则可以终止该信号,使细胞能够重新响应新信号[4]。在神经元中,这一通路参与轴突导向和突触可塑性调控[4]。
SEZ6的表达与CHGA等神经内分泌标志物高度相关,提示其可能参与由ASCL1(驱动神经内分泌细胞命运的转录因子)调控的信号通路。研究表明,SEZ6是ASCL1的下游靶基因,并在ASCL1高表达的SCLC亚型中显著上调[2]。在小鼠内耳中,SEZ6在毛细胞的stereocilia及胞质中表达,可能通过调控某些离子通道(如钾通道)参与听觉信号传递和整合[3]。其突变可能对毛细胞的结构和功能造成影响,导致听力障碍。
SEZ6在小细胞肺癌中表现出高表达,并与不良预后相关——高SEZ6表达的SCLC患者生存期相对较短[2]。机制上,SEZ6通过与ezrin-radixin-moesin(ERM)家族蛋白相互作用,可能影响肿瘤细胞的骨架动态,促进肿瘤的生长与侵袭[2,3]。
根据其高特异性和内化特性,靶向SEZ6的ADC(如ABBV-011、ABBV-706)已进入临床试验阶段,主要用于治疗复发或难治性SCLC[2,6]。SEZ6在NECs中同样高表达,成为潜在的治疗靶点,目前正在研究其与PD-1抑制剂、铂类药物的联合治疗[6]。
SEZ6的纯合错义突变(如c.2092GA:p.Val698Ile)与常染色体隐性非综合征性听力障碍相关。在巴基斯坦近亲家系中,该突变导致SEZ6蛋白结构异常,影响内耳毛细胞功能,表现为先天性重度感音神经性耳聋[3]。
SEZ6被最初命名是由于其与癫痫的关联,其表达异常可能通过影响神经元的兴奋性参与癫痫发作[1,7]。作为BACE1的重要底物,SEZ6在阿尔茨海默病(AD)中Aβ生成的过程扮演关键角色。BACE1抑制剂可以减少SEZ6的切割,进而影响突触可塑性,表明SEZ6可能与AD的突触功能障碍密切相关[4,8]。在SEZ6敲除小鼠的研究中,观察到皮层锥体细胞的树突分支减少及兴奋性异常,海马区树突棘密度下降,导致空间记忆缺陷[4]。这些小鼠还表现出认知缺陷、运动协调障碍和情绪反应异常,类似于人类智力障碍和精神分裂症的表型[4]。
通过调控kainate受体亚基GluK2和GluK3的糖基化与运输,SEZ6对突触传递产生影响[3],这可能是导致认知异常的机制之一。总之,SEZ6在正常组织中的低表达与在神经内分泌肿瘤(如小细胞肺癌SCLC)中的高表达形成鲜明对比,使其成为抗体偶联药物(ADC)的热门靶点。目前已有多条ADC研发管线,主要针对小细胞肺癌,现正处于临床I期试验阶段。
这些研究成果突显了不朽情缘MG在生物医学领域的潜力,为未来的治疗方案提供了新的思路和方向。
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