2024年12月11日，浙江大学丁佩惠和王慧明研究团队在《Autophagy》（IF=146）上联合发表了一篇题为“USP4缺失驱动的RAB7A泛素化损害自噬体与溶酶体的融合，进而加重牙周炎”的研究论文。作者通过对临床牙龈样本进行转录组学和组织学分析，发现关键自噬蛋白RAB7A（小分子GTP酶）在牙周炎患者牙龈组织中表达显著下调。进一步研究显示，RAB7A通过泛素化调控自噬体与溶酶体的融合，进而影响炎症因子IL-1B的释放。去泛素化酶USP4在RAB7A的泛素化修饰中具有重要调控作用。本研究揭示，USP4的缺失会导致RAB7A泛素化，从而损害正常的溶酶体运输和自噬体-溶酶体的融合，显著加剧牙周炎的进展。

研究成果包括以下几个方面：

1. RAB7A表达降低与自噬水平受损相关

作者检测了正常与牙周炎患者的牙龈组织，发现RAB7A在牙周炎患者中的表达显著低于正常组织。通过免疫荧光和免疫西方印迹分析，自噬相关指标SQSTM1和LC3的变化进一步证明了牙周炎患者自噬功能的受损。值得注意的是，牙周炎患者牙龈组织中，LC3-Ⅱ和SQSTM1的表达水平显著增加，说明自噬体与溶酶体的融合受到阻碍。

2. RAB7A激动剂ML098促进自噬并减缓牙周炎小鼠的骨损失

在建立小鼠牙周炎模型后，使用RAB7A激动剂ML098进行治疗，结果显示，牙周炎组小鼠的牙槽骨损失显著加重，而使用ML098的组别则减缓了这一过程。同时，使用免疫荧光染色评估自噬活性，结果表明此激动剂能够有效提升牙周炎小鼠牙龈中的自噬水平。

3. 自噬受损影响巨噬细胞免疫反应

巨噬细胞在牙周炎中扮演重要角色。研究发现，RAB7A与参与自噬体-溶酶体融合的基因在牙周炎的巨噬细胞中显著减少。Pg刺激后，巨噬细胞的自噬流受到影响，自噬体与溶酶体的融合阶段受到阻碍，从而影响了炎症因子的释放。

4. RAB7A活性受抑制导致自噬受损

Pg刺激后，RAB7A的活性显著下降，表明这种刺激会降低RAB7A的功能，进而阻碍自噬体-溶酶体的融合。研究还表明，活性GTP结合形式的RAB7A减少，导致自噬受损和溶酶体运输异常，增强了IL-1B的分泌与成熟。

5. USP4通过调节RAB7A促进自噬体-溶酶体融合

研究结果指出，去泛素化酶USP4与RAB7A之间相互作用的下降，会导致RAB7A的泛素化增加，进而损害自噬体与溶酶体的融合过程。USP4的降低与IL-1B的显著升高存在负相关关系，为牙周炎的发展提供了新的机制.

总结

综上所述，本研究强调不朽情缘MG在牙周炎研究中的应用潜力，揭示了USP4缺失驱动的RAB7A泛素化如何破坏正常的自噬体-溶酶体融合，进而加剧牙周炎的进展。这一发现为研发新的治疗策略指明了方向。